ADMA - Asymmetrisches Dimethylarginin
Kardiovaskulärer Risikofaktor und endogener Inhibitor der NO-Synthase
von Dr. Ralf Kirkamm, Mainz *
   
Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die Todesursache Nummer eins in Deutschland. Etwa 70% aller Herzinfarkte lassen sich durch die klassischen Risikofaktoren erklären. Durch die erhöhte Konzentration des Risikofaktors ADMA lassen sich möglicherweise weitere 20% der kardiovaskulären Ereignisse erklären. Es besteht ein signifikanter und von anderen Risikofaktoren unabhängiger Zusammenhang zwischen erhöhten ADMA-Spiegeln und dem Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse, bzw. der Gesamtmortalität.


Tabelle 1:
Auswahl von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der ADMA-Konzentration berichtet wurde, und bei denen es pathophysiologische Daten zur möglichen Rolle von ADMA bei der Entstehung und Progression der Erkrankung gibt.
Arteriosklerose
Hypercholesterinämie
Rauchen
Diabetes mellitus
erektile Dysfunktion
Herzinsuffizienz
Leberversagen
Hyperhomocysteinämie
Präeklampsie
Hypertonie
Nierenversagen

Das vaskuläre Endothel spielt die zentrale Rolle sowohl bei der Aufrechterhaltung des physiologischen Gefäßdruckes und der Gefäßstruktur als auch bei funktionellen Veränderungen in der Gefäßwand, welche den arteriosklerotischen Prozess initiieren und verstärken.(1) Der wichtigste Mediator, der von Endothelzellen sezerniert wird, ist Stickstoffmonoxid (NO).(2) NO ist als endogener Vasodilatator in eine große Anzahl regulatorischer Prozesse des kardiovaskulären Systems involviert und das wichtigste anti-arteriosklerotische Molekül.

ADMA steht für asymmetrisches Dimethylarginin, einem im Blut und Urin nachweisbaren, endogenen Hemmstoff der Synthese von Stickstoffmonoxid (NO). NO wird über das Enzym NO-Synthase aus der Aminosäure L-Arginin synthetisiert.

Methylierte Analoga von L-Arginin werden als endogen vorkommende Inhibitoren der NO-Synthase beschrieben: dem asymmetrischen Dimethylarginin (ADMA) kommt dabei die größte Bedeutung zu. Verminderte NO- bzw. erhöhte ADMA- Werte korrelieren mit einer endothelialen Dysfunktion, welche unterschiedliche Krankheitsbilder wie z.B. Arteriosklerose, Hypertonie, Herzinsuffizienz oder erektile Dysfunktion verursachen kann.(3)

Deshalb wird ADMA als neuer, eigenständiger Parameter zur Früherkennung solcher Krankheitsgeschehen eingesetzt. Der Nachweis einer erhöhten ADMA-Konzentration hat therapeutische Konsequenzen. Eine hohe ADMA-Konzentration führt zu einem relativen L-Arginin-Mangel im Organismus. Die durch die gezielte Einnahme von L-Arginin-Supplementen verbesserte Gefäßfunktion und Gefäßstruktur sowie der klinische Verlauf kardiovaskulärer Erkrankungen durch die Aktivierung der endothelialen NO-Synthase wurden in einer Vielzahl experimenteller und klinischer Studien belegt.

ADMA bei kardiovaskulären Ereignissen
Klinisch gesunde Personen, die neben erhöhten Cholesterinwerten weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren hatten, wiesen erhöhte ADMA-Werte auf. (4, 5) In einer Studie aus Finnland zeigten klinisch gesunde Männer, deren ADMA-Werte in der höchsten Quartile lagen, ein ca.
4-fach signifikant erhöhtes Risiko, ein schweres kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden.

In dieser Studie wird ADMA als unabhängiger Risikomarker für das Vorliegen koronarer Herzkrankheiten bezeichnet. (6, 7, 8) Ebenso zeigten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz höhere ADMA-Werte als Gesunde. Wie bereits durch zahlreiche prospektive klinische Studien gezeigt wurde, korrelieren bei diesen Patienten die erhöhten ADMA-Werte mit der Schwere der epithelialen Dysfunktion und ermöglichen durch die Therapie mit L-Arginin die endotheliale Funktion zu regenerieren. (9)

ADMA bei peripherer arteriosklerotischer Gefäßerkrankung (pAVK)
Bei Patienten mit peripherer arteriosklerotischer Gefäßerkrankung zeigen sich ADMA-Werte, die abhängig vom klinischen Stadium der Erkrankung bis zu dreieinhalbfach erhöht sind.(10) In der gleichen Studie konnte ebenfalls nachgewiesen werden, dass die Exkretion der NO-Metabolite im Urin je nach vorliegendem Erkrankungsstadium abnimmt. Ebenso wie die klinischen Symptome der Claudicatio intermittens sind auch die erniedrigten NO-Metabolit- Ausscheidungen durch die Supplementierung von L-Arginin reversibel.

ADMA bei Hypertonus
Patienten mit essentiellem Bluthochdruck hatten bis zu zweifach höhere ADMA-Werte als gesunde Kontrollpersonen. Auch die Ausscheidung von NO-Metaboliten im Urin ist bei Hypertonikern deutlich erniedrigt.(11)

ADMA bei chronischem Nierenversagen und Hämodialyse
Erhöhte ADMA-Werte konnten erstmals bei Patienten mit chronischem Nierenversagen nachgewiesen werden.(12) Die erhöhten ADMA-Werte tragen einerseits zu der endothelialen Dysfunktion bei, die bei dieser Erkrankung vorliegt, andererseits könnten sie zumindest teilweise für die sehr häufigen, kardiovaskulär verursachten Erkrankungen und Todesfälle bei chronischem Nierenversagen verantwortlich sein. Somit ist es möglich, bei Patienten mit chronischem Nierenversagen und erhöhtem ADMA-Spiegel, Aussagen über die Höhe des kardiovaskulären Risikos zu treffen und frühzeitig entsprechende therapeutische Maßnahmen einzuleiten.

ADMA bei Eklampsie
Die Eklampsie wird heute als Folge einer gestörten endothelabhängigen Regulation des uterinen und systemischen mütterlichen Blutflusses gesehen. Hierdurch kann auch das Auftreten der drei hauptsächlichen klinischen Symptome der Eklampsie – Hypertonus, Ödembildung, Proteinurie – sowie das Risiko der intrauterinen Wachstumsretardierung erklärt werden.

Es wurde gezeigt, dass schwangere Frauen, die eine Eklampsie entwickelten, eine endotheliale Dysfunktion aufweisen, während gesunde Schwangere eine intakte Endothelfunktion besitzen. In einigen Studien konnten erhöhte ADMA-Konzentrationen als Risikomarker für eine Eklampsie identifiziert werden.(13) Somit könnte die Quantifizierung der ADMA-Werte als diagnostischer Marker für die mögliche Entwicklung einer Eklampsie dienen.

ADMA bei erektiler Dysfunktion
Bei vielen Patienten mit erektiler Dysfunktion, die häufig von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder dem Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren begleitet ist, liegt eine Störung des L-Arginin-NO-cGMP-Stoffwechselweges vor.(14) NO beeinflusst die Regulation des Gefäßdruckes im Corpus cavernosum bei der Erektion. Studien der letzten Jahre konnten zeigen, dass eine organisch verursachte erektile Dysfunktion bei einer Vielzahl von Patienten durch die orale, hochdosierte (5 g/d) tägliche Supplementierung von L-Arginin therapiert werden kann.

Hierbei stellten sich besonders dann Erfolge ein, wenn vor der Supplementierung eine verminderte NO-Produktion oder -Exkretion vorlag.(15) In klinischen Studien konnte belegt werden, dass bei Patienten mit erektiler Dysfunktion, die gleichzeitig eine Erkrankung der Herzkranzgefäße oder einen Diabetes mellitus aufwiesen, nicht nur erhöhte ADMA-Konzentrationen, sondern auch erniedrigte L-Arginin-Werte nachweisbar sind. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten mit traumatisch bedingter erektiler Dysfunktion keine Erhöhung der ADMA-Werte.

Präanalytik
Probenmaterial: 1-2 ml Serum oder EDTA-Plasma
Probenversand ohne Besonderheiten
Normwert
0,4 - 0,75 mcmol/l

Literatur
  1. Boeger RH et al. The L-arginine-nitric oxide pathway: Role in atherosclerosis and therapeutic implications. Atherosclerosis 1996; 127: 1-11.
  2. Palmer RM, Ashton S, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664-666.
  3. Cooke JP. Does ADMA cause endothelial dysfunction? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 2032-2037.
  4. Boeger RH et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction. Its role in hypercholesterolemia. Circulation 1998; 98: 1842-1847.
  5. Boeger RH. Association of asymmetric dimethylarginine and endothelial dysfunction. Clin Chem Lab Med. 2003; 41(11): 1467-1472.
  6. Heitzer T et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001; 104(22): 2673-2678.
  7. Valkonen VP et al. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine. Lancet 2001; 358(9299): 2127-2128.
  8. Boeger RH et al. Asymmetric dimethylarginine: an endogenous inhibitor of NO synthase is a predictor of the risk for coronary heart disease – results of the multicenter CARDIAC study. Circulation 2003; 108 (Supp. IV): IV-256.
  9. Hornig B et al. Plasma levels of ADMA are increased and inversely related to endothelium-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure: a new predictor of endothelial dysfunction? Circulation 1998; 98 (Suppl.): I-318.
  10. Boeger RH et al. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patiets with peripheral arterial occlusive disease. Circulation 1997; 95: 2068-2074
  11. Surdacki A et al. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33(4): 652-658.
  12. 12 Boeger RH, Zoccali C. ADMA: a novel risk factor that explains excess cardiovascular event rate in patients with end-stage renal disease. Atheroscler Suppl 2003; 4: 23-28.
  13. Savvidou MD et al. Endothelial dysfunction and raised plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine in pregnant women who subsequently develop pre-eclampsia. The Lancet 2003; 361: 1511-1517.
  14. Maas RH et al. The pathophysiology of erectile dysfunction related to endothelial dysfunction and mediators of vascular function. Vasc Med 2002; 7(3): 213-225.
  15. Chen J et al. Effect of oral administration of high-dose nitric oxide donor L-arginine in men with organic erectile dysfunction: results of a double¬blind, randomized, placebo-controlled study. Brit J Urol Int 1999; 83(3): 269-273.

Der Autor: Dr. med. Ralf Kirkamm, Mainz
Geb. 1960; Studium der Humanmedizin in Gießen, Arzt für Laboratoriumsmedizin, eigene ärztliche Praxis in Mainz-Bretzenheim. Schwerpunkte: Immunologie, Anti Aging, Präventivmedizin.

Seit Oktober 1998 Vorstand und ärztlicher Leiter des Labors Ganzimmun AG. Mitglied in zahlreichen Fachgesellschaften wie Deutsche Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin, Zentralverband der Ärzte für Naturheilverfahren, Ärztegesellschaft für Erfahrungsheilkunde, Deutsche Gesellschaft für Onkologie, ISAAM – International Society fort he Study of the Aging Male, The American Academy of Anti-Aging Medicine. Kontakt: dr.kirkamm@ganzimmun.de.
   
Hinweise von PreventNetwork
Den ADMA-Spiegel können Sie bestimmen lassen bei:    
  • Dr. Bayer GmbH, Laboratorium für spektralanalytische und biologische Untersuchungen Bopserwaldstraße 26, D 70184 Stuttgart, Tel. (+49) (0)711-16418-0, Fax (+49) (0)711-16418-18, e-mail: info@labor-bayer.de    
  • Ganzimmun AG, Labor für funktionelle Medizin AG, Hans-Böckler-Straße 109, D 55128 Mainz, Tel. (+49)(0)6131-7205-0, Fax Durchwahl 100, e-mail: info@ganzimmun.de
Produkthinweis:    
L-Arginin als Kapsel mit kontinuierlicher Freisetzung (erlaubt zudem niedrigere Dosierungen) gibt es vom amerikanischen Hersteller Thorne Research (Perfusia-SR) beim europäischen Importeur Centropa Warehouse B.V. (info@centropa.com). 
  
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