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Arteriosklerose
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Weitere Risikofaktoren bezüglich Arteriosklerose
Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Gen (MTHFR-Gen)
Die Abweichungen C(677)→ T und A(1298)→ C werden mit dem klinischen Bild der Hyper-homocysteinämie in Zusammenhang gebracht. Jedes 1298C-Allel führt durchschnittlich zu einer Erhöhung der Homocysteinkonzentration um 3%, jedes 677T-Allel um 6%.
Die weit verbreitete Mutation an Position 677 (thermolabile Form) führt zu einem etwa 50%igen Aktivitätsverlust des Enzyms, mit der Folge, dass weniger Homocystein in Methionin umgewandelt wird.
Der Anstieg des Homocysteinspiegels im Blut bei homozygoten Merkmalsträgern gilt als wesentlicher Risikofaktor für das Entstehen von Gefäßkrankheiten und Thrombose, insbesondere, wenn gleichzeitig andere Risikofaktoren - wie Mutationen in den Genen von Faktor II, Faktor V und PAI1 - vorliegen. In diesem Zusammenhang seien auch multifaktorielle Erkrankungen wie z.B. Thrombophilie, Malignome, bei Schwangeren erhöhte Abortrate und die Inzidenz von Neuralrohrdefekten oder Herzfehlern zu nennen.
Je nach Befund lässt sich mit entsprechender Zugabe von Folsäure und / oder Vitamin B-Komplexen der Homocysteinspiegel reduzieren und gegebenenfalls durch konventionelle Laboranalysen kontrollieren.
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Interleukin 6 (IL-6)
Die Mutation Cystein statt Guanin an Position -174 im Promotor-Bereich des IL-6-Gens wird als C-Allel bezeichnet und bewirkt eine Reduktion der Syntheserate des Zytokins. Liegt im Körper weniger IL-6 vor, so übt dies einen schützenden Effekt im Hinblick auf Erkrankungen aus, die mit einer überschießenden Immunabwehr einhergehen.
Laut Literatur sind Erkrankungen wie Arteriosklerose, koronare Herzerkrankungen, juvenile chronische Arthritis, verschiedene Krebsarten, Morbus Alzheimer, nicht Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Osteoporose und Sepsis mit dem Vorliegen von Guanin an Position -174 des IL-6-Gens assoziiert.
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Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1)
Der Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ-1 gehört zur Proteinfamilie der Serpine und ist ein Serin-Protease-Inhibitor. Die primäre Funktion des PAI ist die schnelle Inhibierung gewebsspezifischer Plasminogen-Aktivatoren. Eine genetisch bedingte Überproduktion des PAI führt zu einer reduzierten Fibrinolyse. Zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein erhöhter PAI-1-Spiegel mit dem Entstehen von Myokard-Infakten und anderen Thromboseereignissen assoziiert ist.
Das Protein Plasminogenaktivator-Inhibitor wird von Fettzellen produziert und ausgeschleust. Neben seiner Hauptfunktion der Gerinnungsregulation greift PAI-1 auch regulierend in Prozesse wie Zell-Wanderung und Angiogenese ein. Änderungen in diesen Funktionen unterstützen die Fettleibigkeit. Darüber hinaus bindet PAI an die extrazelluläre Matrix des Fettgewebes und beeinflusst dessen Funktion in Richtung Fettleibigkeit.
Der direkte Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und dem PAI-Protein konnte in Tierversuchen mit "knock out"-Mäusen gezeigt werden. Änderungen im parakrinen und endokrinen Stoffwechselgeschehen sind in der Diskussion.
Der funktionelle Polymorphismus 4G/5G betrifft die Promotor-Region des PAI-Gens. Die Bindung von Transkriptionsregulatoren wird durch die Mutation verändert und damit einhergehend die Transkriptionsrate erhöht.
Das Fettgewebe übergewichtiger Personen produziert erheblich mehr PAI-1 als das schlanker Personen. Ebenfalls ist die Konzentration an zirkulierenden PAI-Proteinen bei Fettleibigkeit und anderen Insulin-resistenten Bedingungen höher. Weiteren Untersuchungen zufolge stimulieren insbesondere TNF-alpha und IL-1B die PAI-1-Produktion noch zusätzlich.
Da die Aktivität des PAI durch eine Kaskade von Zytokinen und reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS) immens verstärkt wird, ist es möglich, den schädigenden Auswirkungen der PAI-Aktivität durch gezielten Einsatz von Antioxidantien entgegenzuwirken.
Das Körpergewicht lässt sich mit solchen begleitenden Maßnahmen leichter reduzieren. Gleichzeitig ist es von eminenter Wichtigkeit, arteriosklerotische Risikofaktoren zu minimieren und beispielsweise den Cholesterinspiegel zu senken.
Die beiden Allele 4G und 5G sind in der Bevölkerung etwa gleich verteilt. Träger des 4G-Allels haben eine zweifache Risikoerhöhung, dickleibig zu werden, im homozygoten Zustand (4G/4G) ist das Risiko dreifach erhöht. Das 4G-Allel erhöht aber gleichzeitig auch das Risiko, an Thrombose, Fibrose, Parodontitis, Arteriosklerose und an Veränderungen der Herzkranzgefäße zu erkranken. Bei Nierentransplantationen wurde ein ca. zweifach höheres Risiko der chronischen Unverträglichkeit (chronic allograft dysfunction, CAD) festgestellt.
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Superoxiddismutase 2 (SOD2)
Der Polymorphismus in der Leadersequenz der SOD2 besitzt eine eminent wichtige Schlüsselrolle bei der Entstehung einer Vielzahl von Erkrankungen wie chronisch entzünd-lichen Prozessen, Diabetes mellitus, Krebserkrankungen u. v. m. sowie bei der Modifizierung von Alterungsprozessen.
Seit Organismen sich an ein Leben in der Sauerstoff-Atmosphäre angepasst haben, mussten sie auch gleichzeitig Abwehrmechanismen gegen dieses aggressive Molekül entwickeln. Das Sauerstoff-Molekül ist ein Diradikal, das leicht zu hochreaktiven radikalischen und nichtradika-lischen Sauerstoffmetaboliten (Zwischenprodukte) reagiert. In biologischen Systemen ent-stehen im Zuge von enzymatischen und nicht-enzymatischen Reaktionen einige spezielle ROS (Reactive Oxygen Species).
Bei Kollisionen mit benachbarten Molekülen ziehen sie leicht Elektronen an sich, wobei sie zum Superoxid-Radikal (●O2-) reagieren. Die anderen Moleküle werden ihrerseits zu Radikalen, wodurch eine Kettenreaktion gestartet wird. Die Reaktivität der erzeugten Radikale ergibt sich aus ihrer instabilen Elektronenkonfiguration und den damit einhergehenden, zum Teil extrem kurzen Halbwertszeiten.
Entstehungsorte der toxischen Sauerstoffmetabolite sind die Mitochondrien, d.h. alle Stoff-wechsel betreibenden Zellen sind betroffen. Dort findet in der Atmungskette ein Elektronen-transport auf Sauerstoff statt, bei dem es immer auch zur Entstehung der ROS kommt - je nach körperlichen Anstrengungen in unterschiedlichem Ausmaß. Als weitere Quelle von ROS sind Hydroxlierungs- und Oxigenierungsreaktionen z.B. im Rahmen von Entgiftungsprozessen zu nennen.
Das gesunde Verhältnis von Oxidations- zu Antioxidationsprozessen im Körper ist äußerst sensibel und von fundamentaler Bedeutung. Sind die körpereigenen Abwehrmechanismen gegen die ROS geschwächt, kann es zu unkontrollierten Angriffen von Seiten der Sauerstoff-radikale kommen. Nahezu alle Zellbestandteile können betroffen sein: Lipide werden der Peroxidation gesättigter Fettsäuren unterworfen, Proteine der Oxidation von Sulfhydrylgruppen, Kohlenhydrate der Zerstörung ihrer Polysaccharid-Struktur, Nukleinsäuren werden durch Basenhydroxylation, "nicking" und "cross-linkage"-Ereignisse sowie durch DNA-Strangbrüche geschädigt.
In Abhängigkeit von weiteren endogenen und exogenen Faktoren (z.B. Umweltnoxen, weitere genetische Konstellationen, Ernährungs- u. a. Gewohnheiten) unterstützt ein geschwächter Abwehrmechanismus gegenüber ROS die Entstehung einer großen Spannbreite an Beschwer-den und Erkrankungen.
Die wichtigsten körpereigenen Abwehrmechanismen bilden die Superoxiddismutasen, die das Superoxid-Anion in Wasserstoffperoxid und Triplett-Sauerstoff im Grundzustand zerlegen. Das Wasserstoffperoxid wird durch eine Katalase-Reaktion entgiftet. Polymorphismen der SOD1 (Kupfer/Zink-haltige Superoxiddismutase des Zytosols) und die Mangan-abhängige mitochon-driale Superoxiddismutase 2 können untersucht werden. Mutationen in der SOD1 und im Strukturgen der SOD2 haben eine untergeordnete Rolle, da sie vergleichsweise weitaus seltener in der hiesigen Bevölkerung vorkommen.
An vorderster Front setzt der Körper die Mangan-abhängige Superoxiddismutase 2 den ROS entgegen. Das Enzym wird in die Mitochondrien eingeschleust und baut die ROS direkt am Entstehungsort ab.
In der Bevölkerung existiert ein Polymorphismus der SOD2, der weit verbreitet ist. Ca. 30% der Europäer tragen eine Mutation in beiden Genen der SOD2 (homozygot positiver Genotyp), die eine gestörte Einschleusung des Enzyms in die Mitochondrien bewirkt und daher mit einer verminderten Funktion des Enzyms einhergeht.
Es handelt sich um eine Abweichung an Position C(47) → T in der sogenannten Leadersequenz des Proteins. Vermutlich verbleibt ein erhöhter Prozentsatz des Enzyms im Zytosol der Zellen, und die nicht abgebauten Sauerstoffradikale verursachen die bereits beschriebenen Zellschädigungen bzw. leiten vorzeitige Alterungsprozesse ein. Arteriosklerotische Vorgänge werden durch das vermehrte Auftreten freier Sauerstoffradikale unterstützt, indem zusätzliche Schädigungen an der Intima der Blutgefäße induziert werden. Dieser Prozess wird durch genetische Abweichungen in den Interleukinen noch verstärkt.
Liegen hier ebenfalls Mutationen vor, kommt es zu einer Entgleisung der Interleukin-Aktivität und damit einhergehend zu einer verstärkten Produktion von ROS beispielsweise durch Phagozyten. Die verheerenden Zerstörungskräfte, die hierbei entstehen, kommen beispielsweise im Diabetes mellitus oder in schweren Fällen der Parodontose zum Tragen.
Bei Personen, die Sport betreiben, findet ein erhöhter ATP-Verbrauch statt, der gesteigerte Durchsatz in der mitochondrialen Elektronentransportkette bedingt eine erhöhte ROS-Bildung. Besitzen diese Personen genetische Abweichungen in der SOD2, so sind sie einem erhöhten oxidativen Stress durch Sauerstoffradikale ausgesetzt, die dann das Risiko von Schäden und vorzeitigen Alterungsprozessen drastisch erhöhen. Daher ist es bei intensiv Sport betreiben-den Personen sowie bei Hochleistungssportlern ratsam, die SOD2 zu untersuchen.
Bei Kenntnis der genetischen Konstellation der SOD2 ist es möglich, gezielt durch Gabe von Antioxidantien, Co-Faktoren und sekundären Pflanzenstoffen das Leistungsdefizit der SOD2 zu kompensieren. Solche Maßnahmen haben sowohl in der Prophylaxe als auch zur physiologischen Unterstützung von Heilungsprozessen im Rahmen der Therapie große Bedeutung.
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