20. Feb 2014

Mit diesem Thema beschäftigt sich ein Artikel von George J. Brewer, MD, und John D. MacArthur in der Oktoberausgabe 2013 des Townsend Letter.

Zu viel Kupfer, zu wenig Zink und die kognitive Verschlechterung bei Alzheimer-Patienten

Mit diesem Thema beschäftigt sich ein Artikel von George J. Brewer, MD, und John D. MacArthur in der Oktoberausgabe 2013 des Townsend Letter. Brewer ist emeritierter Professor für Humangenetik und Innere Medizin der University of Michigan Medical School und seit 2011 Senior Vice-President der Forschungsabteilung von SyntheticBiologicals. John D. MacArthur publiziert über neurowissenschaftliche Themen.

PreventNetwork bringt eine Zusammenfassung des Textes.

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Beta-Amyloid ist so eng mit der Alzheimer-Krankheit verbunden, dass viele Wissenschaftler lange Zeit annahmen, hier sei die Hauptursache in der Pathogenese von M. Alzheimer zu finden. Es ist bekannt, dass im Gehirn von Alzheimerpatienten hohe oxidative Schäden bestehen, und die Amyloid-Plaques sind eine wesentliche Quelle von Oxidantien, vor allem, wenn sie an Kupfer oder Eisen binden.

Zwei interessante Beobachtungen zur Häufigkeit von M. Alzheimer

1. Vor dem 20. Jh. war die Krankheit praktisch unbekannt. Den ersten Fall publizierte 1907 Alois Alzheimer und gab damit der Krankheit ihren Namen. Die Recherche in wissenschaftlichen Aufzeichnungen und Autopsieberichten des 19. Jh. geben keinerlei Hinweise auf das Vorliegen von M. Alzheimer vor dem 20. Jh. Es wird vielfach als Argument angeführt, dass die Lebenserwartung signifikant gestiegen sei – Alzheimer sei nun einmal eine Alterskrankheit. Gegen dieses Argument spricht, dass z.B. 1911 in Frankreich die Hälfte der Bevölkerung etwa 60 Jahre alt wurde – das ist jenes Alter, in dem die Alzheimer-Prävalenz beginnt.
2. Die zweite Beobachtung: M. Alzheimer ist eine Krankheit in entwickelten Ländern (Ausnahme Japan). In den sog. Entwicklungsländern kommt sie kaum vor.
Daraus legt sich fast zwingend folgender Schluss nahe: Etwas, was in entwickelten Ländern zu Anfang des 20. Jh. in die Umwelt „eingeführt“ wurde, hat zu dieser „Epidemie“ geführt.

Anorganisches Kupfer

Waldman und Lamb (1) sehen diesen signifikanten Wechsel im Fleischverzehr. Die Autoren stimmen mit Grant (2) überein, dass fettreiche Ernährung ein ursächlicher Faktor für das Entstehen von Alzheimer ist. Sie stehe natürlich in Zusammenhang mit erhöhtem Fleischkonsum und anderen westlichen Ernährungsfehlern. (In den sechziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts lag der Fleischkonsum in industrialisierten Ländern im Durchschnitt sechsmal höher als in Entwicklungsländern, derzeit immer noch viermal so hoch). Brewer hat aus seiner langjährigen Erfahrung mit Alzheimerpatienten eine andere mögliche Ursache ausgemacht: anorganisches Kupfer. Kupfer in Nahrungsmitteln ist organisches Kupfer; für den Umgang hiermit ist der Körper ausgestattet. Anders ist es mit anorganischem Kupfer; es wird nur teilweise in der Leber entgiftet, ein anderer Teil geht „an der Leber vorbei“ ins Blut und wirkt toxisch. Für diese Theorie von Brewer spricht, dass das epidemische Auftreten von M. Alzheimer nach 1950 begonnen hat, als man in den Industrieländern in erheblichem Ausmaß Kupferrohre im Wasserleitungssystem zu benützen begann. Auslöser für diese Annahme der Autoren war eine Untersuchung von Sparks und Schreurs von 2003 (3). Die wies nach, dass die Zugabe von 0,12 ppm anorganischem Kupfer zum destillierten Trinkwasser in einem Kaninchenmodell die Entwicklung Alzheimer-typischer Gehirnveränderungen und Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten begünstigte. 2006 wiederholten sie den Versuch mit Beaglen und Mäusen (4) – auch hier war die Folge ein signifikanter Anstieg von Amyloid-Beta-Plaques. 2007 wiederholten Deane und Zlokovic (5) das Experiment und verglichen Mäuse, die destilliertes Wasser bekamen, mit solchen, die destilliertes Wasser mit 0,12 ppm Kupfer bekamen. Die „Kupfer-Mäuse“ entwickelten um 1/3 mehr Amyloid-Beta in ihrem Gehirn und hatten etwa doppelt so hohe Kupferspiegel in jenen Zellen, die die Blutgefäße im Gehirn auskleiden. Sie hatten außerdem um ein Drittel weniger LRP-Moleküle (Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein) in diesen Blutgefäßen. LRP ist aber für den Abtransport von Beta-Amyloid aus dem Gehirn verantwortlich. In Versuchen an menschlichen Zellen konnten Deane und Zlokovic zeigen, dass Kupfer diese Aktivität von LRP total blockieren kann.

MC Morris (6) untersuchte mit Kollegen die Auswirkungen von Nahrungsergänzungen mit anorganischem Kupfer bei einer an gesättigten und Trans-Fetten reichen Ernährung. Sie stellten fest, dass das Fünftel mit der höchsten Kupferaufnahme im Vergleich zu den anderen einen etwa sechsmal rascheren kognitiven Abbau aufwies.

Brewer, der auf eine lange Erfahrung mit Zink als Therapeutikum bei M. Wilson verfügt, konnte in einem Absorptionstest zeigen, dass anorganisches Kupfer zu mindestens 15 % an der Leber vorbei zum Pool an freiem Kupfer im Blut addiert wird (7). Freies Kupfer ist jener Teil des Blutkupferspiegels, der nicht kovalent an Ceruloplasmin gebunden ist.

Eine Studie von 2005 (8) hatte aufgezeigt, dass freies Kupfer im Blut bei Alzheimerpatienten signifikant erhöht ist im Vergleich zu altersmäßig gleichen gesunden Kontrollpersonen. Die Studie ergab auch, dass eine negative Korrelation besteht zwischen freiem Kupfer und den kognitiven Fähigkeiten von Alzheimerpatienten.

Im Bemühen, die Kupferaufnahme seiner M. Wilson-Patienten zu ermitteln, untersuchte Brewer den Kupfergehalt im Trinkwasser von 280 nordamerikanischen Haushalten (9). Nur ein Drittel der Proben zeigte einen Kupfergehalt von 0,01 ppm, der als absolut sicher gilt. Ein Drittel lag bei 0,1 ppm, was sich in Tiermodellen als toxisch erwiesen hatte. Das restliche Drittel lag dazwischen.

Zu der schon oben erwähnten Ausnahme Japan (das deutlich niedrigere M.Alzheimer-Raten hat) berichten die Autoren, dass dort die Verwendung von Kupferrohren für Wasserleitungen bereits vor längerer Zeit verboten wurde. In den Entwicklungsländern werden Kupferrohre wegen der hohen Kosten praktisch nicht verwendet.

Nach einer Diskussion der Rolle von Kupfer und Eisen im Rahmen der Evolution legen die Autoren dar, dass auch andere Risikofaktoren für M. Alzheimer mit der Toxizität des anorganischen Kupfers in Verbindung stehen können. Dies hängt mit der oxidativen Wirkung des Kupfers zusammen.

Gegenwärtig hält man eine genetische Veranlagung für die wesentlichste Ursache eines erhöhten Risikos, an M. Alzheimer zu erkranken. Es geht um das ApoE-Gen. 1999 konnte nachgewiesen werden, dass das menschliche ApoE den Amyloid-Beta-Metabolismus angreift. Die Autoren beschreiben dann diesen Zusammenhang.

Zinkmangel bei Alzheimer

Schließlich befassen sie sich mit dem bei M. Alzheimer häufig feststellbaren Zinkmangel. Generell entsteht bei Personen über 60 Jahren leicht ein Zink-Defizit. Nicht untersucht war, ob dies bei Alzheimerpatienten auch der Fall ist – eine interessante Frage, da Zink im Gehirn wichtige Schutzfunktionen ausübt. In einer kleinen Untersuchung mit 29 Patienten und 29 altersgematchten Personen ohne Alzheimer (10). Nachdem für einen Monat vor Beginn der Untersuchung die Einnahme aller Supplemente abgebrochen worden war, zeigte die Kontrollgruppe Zinkspiegel im Serum von 83 mg/l (junge gesunde Menschen haben durchschnittlich 100 mg/l). In der Patientengruppe lag der Wert bei unter 76 mg/l.

Manche Neuronen enthalten normalerweise viel Zink. Wenn der vorliegende Zinkmangel auch im Gehirn von Alzheimerpatienten vorliegt, könnte er also ein Grund für das Absterben von Neuronen bei M. Alzheimer sein. Im Gehirn hat Zink außerdem die Aufgabe, Calcineurin zu hemmen, das bei Alzheimerpatienten in erhöhtem Maß vorhanden ist.

2010 veröffentlichten P. A. Adlard und Kollegen eine Studie am Mausmodell, die eine klare Verbindung zwischen neuronalem Zinkmangel und Verlust kognitiver Fähigkeiten aufzeigt 11).

Brewer führte eine kontrollierte Studie an 60 Alzheimerpatienten durch, von denen die eine Hälfte eine Zinktherapie erhielt (9). Die Endpunkte – signifikanter Anstieg des Zinks im Serum, signifikante Senkung des freien Kupferpools im Blut und verbesserte kognitive Ergebnisse im Vergleich zur Kontrollgruppe – wurden insgesamt erreicht. Die kognitiven Funktionen wurden durch ADAS-cog, MMSE und CDR-SOB (Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes) überprüft. Interessant in Bezug auf die kognitiven Fähigkeiten sind vor allem die Patienten über 70 Jahre. Während hier nämlich in der Kontrollgruppe eine rasche kognitive Verschlechterung eintrat, war dies bei der Zinkgruppe über 70 nicht der Fall. Bei diesen Patienten war die Verbesserung der Testscores signifikant. Das lässt darauf schließen, dass Zink tatsächlich die Kognition älterer Patienten stabilisieren kann.

Zwar ist bisher der biologische Mechanismus dieses Ergebnisses noch nicht geklärt, ob die Behebung des Zinkdefizits in den Neuronen oder die Senkung des potentiell toxischen freien Kupferpools im Blut oder beides dafür verantwortlich ist. Trotzdem ergeben sich aus der Sicht der Autoren wichtige Schlussfolgerungen:

Die am Anfang des Artikels aufgestellte Hypothese zum epidemischen Anwachsen von Alzheimererkrankungen in den Industrienationen (überhöhte Aufnahme von anorganischem Kupfer aus verschiedenen Quellen) wird vermutlich in den nächsten Jahren nicht überprüft werden („because there is no profit motive for a drug company to do so.“) Aber es sei wie beim Rauchen: Jene, die beim Auftauchen der ersten Meldungen über Zusammenhänge mit Lungenkrebs und Herzinfarkten, aufhörten zu rauchen, hatten großen Nutzen davon, als sich später herausstellte, dass diese Zusammenhänge tatsächlich kausal sind.
Faktenbasiert sind jedoch die Darstellungen über Zinkmangel bei M. Alzheimer und die positive Wirkung von Zink als Bremse des Kognitionsabbaus.

Folgende Empfehlungen geben die Autoren:

1. Kupferhaltige Supplemente zu vermeiden. *

2. Personen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko müssen selbst entscheiden, ob sie Zink supplementieren wollen. Wenn, sollten sie dies bei höheren Dosierungen jedenfalls unter ärztlicher Kontrolle tun, da höhere Zinkgaben zu Kupferdefizienz führen können. Zinksupplemente sind außerdem immer zwischen den Mahlzeiten zu nehmen, weil Zink sonst an Nahrungsbestandteile bindet und es dann die Kupferaufnahme nicht mehr blockieren kann. Auch die Bestimmung des freien Kupferpools im Blut kann sinnvoll sein.

3. Positiv wirkt sich eine Ernährungsmaßnahme aus: den Fleischkonsum reduzieren. Kupfer und Eisen werden aus Fleisch besser aufgenommen als auch jedem anderen Nahrungsmittel.

4. Evt. das Leitungswasser auf den Kupfergehalt überprüfen – er sollte nicht höher als 0,05 ppm (0,05 mg/l) liegen. Bei höheren Werten kann das Trinkwasser gefiltert werden (höchste Effizienz haben laut Angaben der Autoren Umkehr-Osmose-Systeme.

Günstiger sei es jedenfalls, Wasser zum Trinken bzw. Kochen aus der kalten Leitung zu nehmen, da so weniger Kupfer aus den Rohrleitungen ins Wasser gelangt. Nach längerem Stehen in der Leitung (besonders bei weichem Wasser) sollte jedenfalls das Wasser längere Zeit ablaufen, bevor man davon etwas verwendet.

 Referenzen

(1) Waldman M, Lamb M. Dying for a Hamburger: Modern Meat Processing and the Epidemic of Alzheimer's Disease. 1st US ed. New York: Thomas Dune Books/St. Martin's Press; 2005.

(2) Grant WB. Dietary links to Alzheimer's disease. Alzheimer's Disease Review. 1997;2:42–55.

(3) Sparks DL, Schreurs BG. Trace amounts of copper in water induce beta-amyloid plaques and learning deficits in a rabbit model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. Sep 16 2003;100(19):11065–11069.

(4) Sparks DL, Friedland R, Petanceska S, et al. Trace copper levels in the drinking water, but not zinc or aluminum, influence CNS Alzheimer-like pathology. J Nutr Health Aging. 2006;10(4):247–254.

(5) Deane R, Zlokovic B, et al. A novel role for copper: Disruption of LRP-dependent brain Abeta clearance. Paper presented at: Annual Meeting of the Society for Neuroscience; Nov 3–7, 2007; San Diego, CA; see also Singh I, Sagare AP, Coma M, et al. Low levels of copper disrupt brain amyloid-ß homeostasis by altering its production and clearance. PNAS. August 19, 2013; doi:10.1073/pnas.1302212110.

(6) Morris MC, Evans DA, Tangney CC, et al. Dietary copper and high saturated and trans fat intakes associated with cognitive decline. Arch Neurol. Aug 2006;63(8):1085–1088.

(7) Hill GM, Brewer GJ, Juni JE, Prasad AS, Dick RD. Treatment of Wilson's disease with zinc. II. Validation of oral 64copper with copper balance. Am J Med Sci. Dec 1986;292(6):344–349.

(8) Squitti R, Pasqualetti P, Dal Forno G, et al. Excess of serum copper not related to ceruloplasmin in Alzheimer disease. Neurology. Mar 22 2005;64(6):1040–1046.

(9) Brewer GJ. Copper excess, zinc deficiency, and cognition loss in Alzheimer's disease. Biofactors. Mar–Apr 2012;38(2):107–113.

(10) Brewer GJ, Newsome DA. Toxic Copper: The Newly Discovered Culprit in Alzheimer's Disease and Dementia. Ann Arbor, MI: Raisin Publishing LLC; 2010.

(11) Adlard PA, Parncutt JM, Finkelstein DI, Bush AI. Cognitive loss in zinc transporter-3 knock-out mice: a phenocopy for the synaptic and memory deficits of Alzheimer's disease? J Neurosci. Feb 3 2010;30(5):1631–1636.
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* Hinweis von PreventNetwork: Ein geeignetes Multivitamin/Mineral ist z.B. Basic Nutrients III von Thorne Research, das weder Kupfer noch Eisen enthält.

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